Ο Βαρλαάμ υποστήριζε ότι ο Θεός προσεγγίζεται με τρόπο φιλοσοφικό και διανοητικό και υποτιμούσε την ασκητική ζωή και την νοερά καρδιακή προσευχή.
Ο Γρηγόριος αντέκρουσε αποτελεσματικά την αίρεση και έγραψε ομιλίες και βιβλία γύρω από τα θέματα αυτά. Υποστήριξε ότι ο Θεός κατοικεί στην καρδιά του ανθρώπου που την έχει καθαρίσει με την άσκηση και την μετοχή στα μυστήρια της Εκκλησίας από τα πάθη και τους λογισμούς.
Το 1347, όταν άλλαξε ο Πατριάρχης, ο Γρηγόριος εξελέγη αρχιεπίσκοπος Θεσσαλονίκης. Στην πόλη τότε επικρατούσε χάος, επειδή είχε επικρατήσει μια ομάδα, οι Ζηλωτές, που ήθελαν να αποσχιστούν από το Πατριαρχείο. Έτσι ο Γρηγόριος αναγκάστηκε να μείνει για τρία χρόνια στο Άγιο Όρος, μέχρι να επιβληθεί η τάξη.
Έφθασε στη Θεσσαλονίκη το 1350. Το 1354, σ΄ ένα ταξίδι του στην Κωνσταντινούπολη συλλαμβάνεται από Τούρκους και μένει ένα χρόνο αιχμάλωτός τους, μέχρι να εξαγορασθεί και να επιστρέψει στην πόλη του.
Στο διάστημα αυτό έδωσε ομολογία πίστης ενισχύοντας τους χριστιανούς που είχαν απομείνει στις περιοχές όπου τον περιέφεραν οι Μουσουλμάνοι.
Από το 1355 μέχρι το 1359, που τον πήρε ο Θεός κοντά Του, ποίμανε τον λαό της Θεσσαλονίκης και έγραψε πλήθος από θεολογικά συγγράμματα.
Ακόμη κι όταν βρισκόταν η ζωή του σε κίνδυνο, όταν συκοφαντήθηκε, όταν φυλακίστηκε, ομολόγησε πάντα την ορθή πίστη.